ACE-inibitore

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

Gli ACE-inibitori sono farmaci che trovano impiego specialmente nella terapia dell'ipertensione arteriosa, del post-infarto del miocardio e dell'insufficienza cardiaca cronica. Questi farmaci sono inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme= ACE), che fa parte di una cascata regolatrice della pressione arteriosa (sistema renina-angiotensina-aldosterone). Composti ACE-inibitori sono stati per la prima volta messi in evidenza nel veleno di serpenti.

Quelli più importanti usati in terapia sono il captopril, l'enalapril, il lisinopril, perindopril e il ramipril. Anche a causa del loro grande significato terapeutico, questi farmaci sono tra quelli più venduti in assoluto.

Chimica[modifica | modifica sorgente]

La struttura degli ACE-inibitori, quali il captopril, l'enalapril e i loro derivati, è imparentata con quella del peptide isolato dal veleno del serpente brasiliano Bothrops jararaca (ferro di lancia), il BPP5a (da Peptide"" potenziante la Bradichinina; vedere figura). La sequenza tripeptidica presente nel BPP5a e composta dai tre aminoacidi triptofano-alanina-prolina è stata riconosciuta come componente attiva.

Poiché il BPP5a e il tripeptide vengono degradati molto velocemente nell'organismo, sono state apportate numerose modifiche alla molecola, per prolungarne la durata d'azione. A questo scopo, la sequenza triptofano-alanina-prolina è stata sostituita dalla sequenza fenilalanina-alanina-prolina, simile ma più stabile. L'aggiunta di una struttura analoga a quella dell'acido succinico o a quella dell'acido glutarico ha conferito ulteriore stabilità, rafforzando l'effetto inibente sull'enzima di conversione dell'angiotensina.

Inoltre, con l'eccezione del captopril e del lisinopril, tutti gli ACE-inibitori usati in terapia sono profarmaci e vengono attivati solo all'interno dell'organismo. Nel caso dell'enalapril, questo avviene tramite scissione del gruppo etilico ad opera di esterasi, da cui deriva la forma attiva, l'enalaprilato, con un gruppo carbossilico libero.

Farmacologia[modifica | modifica sorgente]

Campi d'applicazione[modifica | modifica sorgente]

Gli ACE-inibitori vengono impiegati soprattutto nella terapia dell'ipertensione arteriosa. Per quest'indicazione, gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima scelta, somministrati da soli (monoterapia) o assieme ad altri antipertensivi (terapia combinata, soprattutto con diuretici o con calcio-antagonisti). Al contrario, nelle forme di ipertensione che si accompagnano a livelli diminuiti di renina nel plasma sanguigno (es. Sindrome di Conn), gli ACE-inibitori mostrano un effetto insufficiente.

Inoltre, gli ACE-inibitori hanno dimostrato, in numerosi importanti studi clinici, di poter prolungare la vita del paziente anche nell'insufficienza cardiaca cronica. Ciò è dovuto, probabilmente, alla riduzione del postcarico e alla diminuzione della tensione parietale del muscolo cardiaco a causa della riduzione di angiotensina II.

Anche dopo un infarto miocardico vengono impiegati gli ACE-inibitori.

Un'altra indicazione degli ACE-inibitori è la nefropatia diabetica. Attualmente, solo il captopril possiede l'approvazione per quest'indicazione.

Nei soggetti di pelle nera tutti gli ACE-inibitori risultano decisamente meno efficaci nel controllo della pressione arteriosa, rispetto all'azione esercitata nei soggetti caucasici. Si deve anche etenere presente che in tali pazienti gli ACE-inibitori possono più facilmente causare la comparsa di angioedema.

Meccanismo d'azione[modifica | modifica sorgente]

Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori si basa sull'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Nell'organismo, quest'enzima ha due compiti principali. Da un lato, è responsabile della sintesi dell'octapeptide (peptide composto da 8 aminoacidi) angiotensina II, che è un vasocostrittore, a partire da un suo precursore inattivo, il decapeptide (10 aminoacido|aminoacidi) angiotensina I, mediante scissione dei due aminoacidi C-terminali; dall'altro, catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi.

L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha come conseguenza una diminuzione della concentrazione dell'angiotensina-II in corrispondenza dei recettori per l'angiotensina (AT1 e AT2). A ciò consegue in primo luogo la caduta del tono dei vasi sanguigni e la diminuzione della pressione arteriosa. Inoltre, la riduzione dei livelli di angiotensina-II porta a una diminuzione della liberazione di aldosterone dalla corteccia surrenale e, quindi, influisce sul bilancio idrico (vedere anche sistema renina-angiotensina-aldosterone). A livello cellulare, si può osservare una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall'angiotensina II, sui fibroblasti e sui miociti del cuore, che soprattutto dopo un infarto miocardico portano ad alterazioni sfavorevoli (rimodellamento).

Nelle malattie renali, quali la nefropatia diabetica, gli ACE-inibitori portano a una diminuita eliminazione di proteine (proteinuria) ed impediscono, almeno in parte, la progressione della malattia (nefroprotezione). Questo effetto di notevole importanza clinica è dovuto alla maggiore azione vasodilatante degli ACE-inibitori sull'arteriola efferente del glomerulo rispetto all'arteriola afferente, con conseguente riduzione della pressione intraglomerulare. Ciò riduce la perdita di proteine dal rene e fa sì che la progressione della malattia sia rallentata.

L'inibizione della degradazione della bradichinina porta, al contrario, al suo accumulo e agli effetti collaterali collegati.

Sito d'attacco degli ACE-inibitori: Tramite l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), gli ACE-inibitori portano a due effetti principali, tra loro indipendenti. Da un lato, portano a riduzione della produzione dell'angiotensina II dall'angiotensina I (a sinistra nella figura); dall'altro, inibiscono anche la degradazione della bradichinina, provocandone l'accumulo (a destra nella figura).

Meccanismo d'azione molecolare[modifica | modifica sorgente]

È stato possibile anche chiarire il meccanismo d'azione molecolare degli ACE-inibitori. Questo si basa sulla somiglianza degli ACE-inibitori a un'estremità della catena peptidica dell'angiotensina I. Di conseguenza, gli ACE-inibitori vengono scambiati dall'enzima di conversione dell'angiotensina per il suo substrato fisiologico angiotensina I. Ma, al contrario del substrato fisiologico, gli ACE-inibitori non vengono trasformati dall'enzima e lo bloccano.

Meccanismo d'azione molecolare degli ACE-inibitori: Gli ACE-inibitori (es. enalaprilato, a destra) non si legano al substrato angiotensina I (a sinistra), ma alla tasca di legame dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, blu), bloccando l'enzima stesso.

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Per quanto riguarda la farmacocinetica, gli ACE-inibitori si distinguono l'uno dall'altro, in base alle loro differenze chimiche. La maggior parte degli ACE-inibitori attualmente disponibili sono profarmaci. Ciò significa che questi dopo un assorbimento) del 20% (ramipril) fino al 100%, devono essere attivati nell'organismo da enzimi (vedere Chimica). Solo il captopril e il lisinopril non hanno bisogno di questo passaggio di attivazione. I massimi livelli plasmatici delle forme attive vengono raggiunti dopo 1 - 8 ore. Le emivite plasmatiche oscillano tra 2 (captopril) e 40 ore (spirapril). Corrispondentemente varia anche la durata d'azione (8 - 48 ore). Tutti gli ACE-inibitori vengono eliminati soprattutto attraverso il rene. Inoltre, il fosinopril, il moexipril e lo spirapril mostrano una consistente escrezione biliare (eliminazione attraverso la colecisti).

Effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

La maggior parte degli effetti collaterali degli ACE-inibitori vengono messi in relazione con una ritardata degradazione ed accumulo di bradichinina da parte degli ACE-inibitori. Di questi fanno parte le reazioni cutanee, quali ad esempio gli esantemi (0,1 - 1%) e l'orticaria (0,01 - 0,1%). Tuttavia, gravi reazioni allergiche cutanee vengono osservate raramente (< 0,01%). Anche l'effetto collaterale ritenuto tipico degli ACE-inibitori, la comparsa di edemi angioneurotici, viene osservato raramente (0,01 - 0,1%).

Anche la maggior parte degli effetti collaterali che colpiscono le vie respiratorie può essere messa in relazione con un accumulo di bradichinina. Di questi fanno parte tosse secca, raucedine e mal di gola (0,1 - 1%). Anche se raramente, possono comparire attacchi di asma e dispnea. (0,01 - 0,1%).

Durante la terapia con ACE-inibitori si può avere, indipendentemente dalla bradichinina, una diminuzione troppo marcata della pressione arteriosa. Come conseguenza, si possono osservare occasionalmente vertigini, mal di testa e confusione (0,1 - 1%). In casi isolati, sono stati riportati gravi episodi cardiocircolatori, quali angina pectoris, infarto miocardico e sincope.

Come conseguenza dell'azione sul bilancio idro-elettrolitico, si possono osservare occasionalmente disturbi funzionali del rene (0,1 - 1%). Tuttavia, una proteinuria (eliminazione di proteine nelle urine) è stata osservata solo raramente (0,01 - 0,1%). Con l'azione sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, che porta a riduzione dell'eliminazione di aldosterone, è possibile spiegare un altro effetto indesiderato degli ACE-inibitori: l'aldosterone potenzia il riassorbimento di Na e di acqua nel rene, mentre favorisce l'eliminazione di potassio. In presenza di una diminuita concentrazione di aldosterone, si manifesta l'effetto contrario: aumentata eliminazione di sodio e acqua attraverso il rene, mentre il potassio si accumula nell'organismo. Di conseguenza, può comparire un'iperpotassiemia, pericolosa soprattutto per il cuore. Raramente, compare anche un'iponatriemia.

Siccome gli ACE-inibitori possono provocare in gravidanza, tra l'altro, disturbi dello sviluppo e della formazione ossea del nascituro, accompagnati a un'aumentata mortalità, gli ACE-inibitori non vanno assunti in questo periodo e vanno sostituiti da altre misure terapeutiche idonee.

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

Gli ACE-inibitori potenziano gli effetti collaterali che alterano il quadro ematico dei farmaci ad azione immunosoppressiva (immunsoppressivi, citostatici e glucocorticoidi). Gli ACE-inibitori potenziano anche l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici orali e dell'insulina.

Come conseguenza dell'azione sul bilancio idro-elettrolitico, l'eliminazione di litio può risultare rallentata. Si può osservare anche un potenziamento dell'aumento dei livelli di potassio nell'uso combinato di diuretici risparmiatori di potassio.

Nell'associazione con altri farmaci antipertensivi, bisogna tener conto di una maggiore riduzione della pressione arteriosa. Effetti sinergici, usati anche in terapia, compaiono specialmente con i diuretici e con gli inibitori dei canali del calcio. In casi isolati, si è osservata una diminuzione dell'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori dopo una dieta ricca di sale.

Medicamenti[modifica | modifica sorgente]

Attualmente (febbraio 2014), in Italia sono approvati come medicamenti i seguenti ACE-inibitori (in maiuscolo è indicato il principio attivo, in minuscolo i relativi nomi commerciali):

  • BENAZEPRIL

Cibacen, Zinadril cpr 5-10 mg

Tenkuoren cpr 10 mg

Benazepril (generico) cpr 5-10mg

  • CAPTOPRIL

Capoten cpr 25 mg

Captopril (generico) cpr 25-50 mg

  • CILAZAPRIL

Inibace, Initiss cpr 5 mg 

  • DELAPRIL

Delaket 15-30 cpr 15-30 mg 

  • ENALAPRIL

Converten, Enapren, Lanex, Naprilene, Silverit cpr 5-20 mg

Enalapril (generico) cpr 5-20 mg 

  • FOSINOPRIL

Fosipres cpr 10-20 mg

Eliten, Tensogard cpr 20 mg

Fosinopril (generico) cpr 20mg

  • LISINOPRIL

Nosilix cpr 5 mg

Alapril, Prinivil, Listen, Zestril cpr 5-20 mg

Lisinopril (generico) cpr 5-20 mg 

  • MOEXIPRIL

Femipres cpr 15 mg

  • PERINDOPRIL

Prenessa cpr 4-8 mg

Coversyl, Procaptan cpr 5-10 mg

Perindopril (generico) cpr 4-8 mg 

  • QUINAPRIL

Accuprin, Acequin, Quinazil cpr 5-20 mg

Quinapril (generico) cpr 5-20 mg 

  • RAMIPRIL

Eclipse, Herzatec, Norapril, Quark, Triatec, Unipril cpr 2.5-5-10 mg

Krupil cpr 5-10 mg

Ramipril (generico) cpr 2.5-5-10 mg

  • SPIRAPRIL

Setrilan cpr 6 mg

  • TRANDOLAPRIL

Gopten cpr 0.5-2 mg

Trandolapril (generico) cpr 2 mg 

  • ZOFENOPRIL

Bifril, Zantipres, Zopranol cpr 7.5-30 mg

Zofenopril (generico) cpr 30 mg

Storia[modifica | modifica sorgente]

La prima pietra per lo sviluppo degli ACE-inibitori venne posta nel 1956 da Leonard T. Skeggs, con la spiegazione della funzione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). All'inizio, il significato di questo enzima per la regolazione della pressione arteriosa venne sottovalutato.

A 14 anni dalla scoperta dell'enzima di conversione dell'angiotensina (1970), il farmacologo Sergio H. Ferreira trovò che il veleno del serpente Bothrops jararaca (ferro di lancia) causava in vitro inibizione di questo enzima. Con il pentapeptide contenuto in questo veleno di serpente, BPP5a, venne subito isolato uno dei componenti attivi.

Siccome il BPP5a nell'organismo è molto instabile, iniziò quasi contemporaneamente la ricerca di un inibitore dell'enzima più potente e stabile. Un primo successo si ebbe nel 1971, con la scoperta dell'effetto ACE-inibente del nonapeptide teprotide. Il successivo sviluppo clinico del teprotide venne, però, abbandonato due anni dopo, a causa di mancanza di interesse commerciale da parte dei produttori.

Parimenti all'inizio degli anni '70, fu possibile chiarire la struttura attiva dei peptidi ACE-inibitori BPP5a e teprotide. Sulla base di queste scoperte, si svilupparono nuovi ACE-inibitori non peptidici. Nel 1974, è stato descritto per la prima volta l'ACE-inibitore captopril, nell'ambito di un'importante ricerca di principi attivi (Screening) dell'azienda farmaceutica Squibb. Nel 1981, il captopril è stato introdotto in terapia come primo ACE-inibitore. Due anni dopo, è stato introdotto sul mercato l'enalapril, il secondo ACE-inibitore.

Grazie al grande successo terapeutico ed economico dei farmaci captopril ed enalapril, si è sviluppata una 2ª generazione di ACE-inibitori, disponibili in commercio dall'inizio degli anni '90 (es. lisinopril e ramipril).

Significato economico[modifica | modifica sorgente]

In Germania, circa il 20 % della popolazione e circa una persona su due oltre i 55 anni d'età assumono farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. Circa il 35 % dei pazienti ipertesi viene trattato con un ACE-inibitore in monoterapia e circa il 55 % in associazione con un altro farmaco antipertensivo.

Negli USA sono state prescritte nel 2001 114 milioni di confezioni di ACE-inibitori. Ciò corrisponde a un fatturato complessivo di circa 4,3 miliardi di dollari statunitensi. La percentuale maggiore è dovuta alla vendita dell'ACE-inibitore lisinopril (47%), seguito dall'enalapril (17%), dal captopril e dal ramipril (entrambi al 9%). Nel mercato tedesco, caratterizzato dai farmaci generici, domina invece il farmaco enalapril.

Alternative[modifica | modifica sorgente]

Le nuove sostanze del gruppo degli AT1-antagonisti non inibiscono più l'enzima di conversione dell'angiotensina, ma agiscono in maniera antagonista sul sottotipo 1 dei recettori dell'angiotensina II, in modo che gli effetti collaterali compaiano il più raramente possibile. Gli antagonisti AT1 sono, però, attualmente molto più costosi degli ACE-inibitori e finora non li hanno potuti sostituire. La migliore tollerabilità consiste nel fatto che non agiscono sul sistema della bradichinina.

Un altro nuovo sito d'attacco è l'inibizione della renina, enzima prodotto nel rene, responsabile della sintesi dell'angiotensina I. Aliskiren è un inibitore selettivo di questo enzima e del tutto recentemente è stato introdotto in commercio anche in Italia.

Aspetti di medicina intensiva[modifica | modifica sorgente]

In medicina intensiva, si è dimostrato che i pazienti che vengono trattati con ACE-inibitori prima del ricovero nel reparto di medicina intensiva, spesso richiedono un consumo più elevato di catecolamine, per stabilizzare la pressione arteriosa media. La ragione sarebbe una carenza di vasopressina, da ricondurre alla precedente terapia con ACE-inibitori. Mediante terapia sostitutiva con vasopressina, specialmente nei pazienti che si trovano in un dilemma riguardante le catecolamine, si può spesso ridurre rapidamente il fabbisogno catecolaminico (se non sussistono altre ragioni che giustifichino la bassa pressione arteriosa) e, successivamente, sospendere gradualmente la vasopressina entro 12 - 24 ore.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • DW. Cushman, MA. Ondetti, History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. in Hypertension, vol. 17, nº 4, Apr 1991, pp. 589-92, PMID 2013486.
  • S. H. Ferreira, L. J. Greene, V. A. Alabaster, Y. S. Bakhle, J. R. Vane, Activity of Various Fractions of Bradykinin Potentiating Factor against Angiotensin I Converting Enzyme in Nature, vol. 225, nº 5230, 1970, pp. 379–380, DOI:10.1038/225379a0.

Altri progetti[modifica | modifica sorgente]